邓欢医生的科普号

Nat Rev Clin Oncol：新药，新进展，新靶点2013-04-03 09:19 来源：丁香园 作者：PCMC关键进展■肿瘤基因组Atlas网项目证实了有关乳腺癌异质性的信息，并发现了可作为靶向治疗靶标的相关分子突变信息■帕妥珠单抗与TDM-1是HER2阳性乳腺癌患者治疗的新型可靠疗法■依维莫司是可显著性增加内分泌治疗转移性荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者疗效的首选药物2012年，对于乳腺癌的分子解析出现了长足的进展。BOLERO-2和CLEOPATRA试验推动依维莫司和帕妥珠单抗获得批准；EMILIA试验可能导致T-DM1获批。这些发现表明我们对乳腺癌的生物学特性及其治疗的思考方式有了重大改变。很多年前，我们已经了解到乳腺癌是一种异质性疾病。日常实践中我们依赖重要的预后和临床指征将肿瘤分类为不同的亚型。癌症基因组Atlas网作为合作的一部分，利用6种不同的技术分别对DNA、RNA和蛋白质水平予以评估，以鉴别不同亚型特异的分子差异，这些信息有助于我们理解乳腺癌的生物学特性，以及对治疗靶点的鉴别。研究结果明确了四种主要的乳腺癌亚型（鲁米那A型、鲁米那B型、基底型、HER2+型），每一种都具有自己独特的分子特性。鲁米那型（或雌激素受体阳性[ER+]）肿瘤基因表达和突变谱的异质性特征最明显。其中一个主要的特征是鲁米那基因(ESR1, GATA3,FOXA1,XBP1,和MYB)信号的表达。这些肿瘤存在PIK3CA基因的高突变率（鲁米那A型突变率为45%，鲁米那B型突变率为29%）。MAP3K1和MAP2K4基因也常见频繁的突变，这两种基因在JNK通路中有重要作用。对于基底型肿瘤，观察到TP53基因有高突变率(80%)，其次是PIK3CA基因（突变率9%）。这一分析突出提示这些肿瘤亚型基因组有高度的不稳定性，转录驱动子FOXM1高度活化。其它的异常情况包括AT突变、RB1缺失、CCNE1扩增过度以及BRCA1和BRCA2失活（20%种系突变或体细胞突变）。对于HER2阳性肿瘤的两种亚型，存在302种基因表达状况的不同。一种亚型存在FGFR4,EGFR,HER2以及HER2扩增子内部等基因的高表达。剩下的一种亚型显示鲁米那基因簇的高表达，包括GATA3,BCL2和ESR1等基因。HER2高表达的肿瘤有高频率的PIK3CA基因突变(39%)，而PTEN和PIK3R1基因突变的频率则较低。其它可能的药物靶点包括HER家族的变体，如HER2和HER3突变。这些发现的典型临床意义是，不同抗HER2疗法的发展。帕妥珠单抗是一款单克隆抗体，可预防HER2与其他配基激活的HER2受体，尤其是HER3相结合二聚化。双受体阻滞功能导致了抗肿瘤活性，并且疾病早期研究证实曲妥珠单抗（一种抗HER2抗体）与帕妥珠单抗联合治疗的有效性。基于这些数据，3期CLEOPATRA研究（对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评估）对808例HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分组，分别接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及多西紫杉醇或曲妥珠单抗以及多西紫杉醇和安慰剂作为一线治疗。帕妥珠单抗治疗后患者中位无进展生存期(PFS)为18.5个月，与之相比安慰剂治疗组则为12.4个月(风险比[HR]=0.62;95%CI0.51–0.75;P<0.001)。在所有预设亚组分析中，以及所有经曲妥珠单抗既往治疗后的患者分析中均可见此种PFS获益 (HR=0.62;95% CI0.35–1.07)。总体生存期中期分析显示三药合用有生存获益的趋势。各治疗组间的不良事件发生率相似，然而，帕妥珠单抗治疗组腹泻、发疹、粘膜炎症、发热性中性粒细胞减少和皮肤干涩发生频率较大。这些结果提示上述治疗方案的可能有互补的机制而改善了有效性。2012年6月8日，FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇用作HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是另一种靶向HER2的药物，它通过抗体-药物共轭的形式将曲妥珠单抗和微管抑制剂药物美登素的衍生物与曲妥珠单抗相偶联，可以靶向HER2过表达的细胞，并在乳腺癌治疗中显示出有效性。EMILIA研究将991例接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类治疗的转移性、不可切除或局部晚期乳腺癌患者随机分组，分别接受T-DM1或拉帕替尼加卡培他滨治疗。与卡培他滨加拉帕替尼治疗相比，T-DM1治疗可改善患者的PFS（9.6个月VS6.4个月，HR=0.65;95%CI 0.55–0.77; P<0.001）。在出现331次事件后进行的第二次针对总生存期的中期分析显示，T-DM1治疗可显著性增加中位总生存期（30.9个月VS25.1个月；HR=0.68;95%CI0.55–0.85; P<0.001）。PFS和总生存期获益可在各亚组重现且不依赖一线治疗。与卡培他滨加拉帕替尼方案相比，T-DM1的不良反应更少，仅引起贫血，血小板减少以及肝功能检查上升。这些结果可能会推动FDA批准T-DM1。在HER2靶向治疗的时代，我们面临的挑战是如何组成最优化的治疗方案。未来的试验将会解答这些问题。在荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌患者人群中，内分泌治疗抵抗性的产生是一种相当大的挑战。ER与PI3K/Akt/mTOR信号通路的交叉或可至少部分解释这种现象。依维莫司是一种mTOR抑制剂药物，其与内分泌药物的联合使用已经得到验证，结果提示患者可恢复内分泌敏感性。BOLERO-2研究按照2比1的比例将724例曾接受阿那曲唑或来曲唑既往治疗的绝经后荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者随机分组，分别接受依维莫司加依西美坦治疗或依西美坦加安慰剂治疗。结果发现联合用药组患者的中位PFS为6.9个月，与之相比依西美坦加安慰剂治疗组则为2.8个月，这意味着疾病发生进展的临床相关风险降低57%(HR=0.43;95%CI0.35–0.54)。亚组分析证明所有组中的依维莫司获益情况均独立于既往治疗。试验的终末数据尚未获得，但中期数据显示依维莫司治疗策略占优。依维莫司组的不良事件较多。最常见的3至4级不良反应为口腔炎、贫血、呼吸困难等。虽然二组毒性效应有所区别，但未见生活质量差异。依维莫司是首款可显著性增加转移性荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗有效性的药物。2012年6月20日，FDA批准依维莫司与依西美坦联合用于经阿那曲唑和来曲唑既往治疗的患者。在这个癌症治疗日益走向个体化的时代，关于乳腺癌生物学特征知识的积累有助于我们鉴定出新的靶点。未来，我们将有望得到最佳的联合治疗方案，并可鉴别出哪些患者更有可能从中获益。

2012-05-07 09:00 来源：中国临床医生 作者：夏 景林原发性肝癌)rimary liver cancer，PLC，以下简称肝癌）是我国常见恶性肿瘤之一。我国每年死于肝癌约14万人，约占全世界肝癌死亡人数50%。由于肝癌起病隐匿，早期没有症状，且多数患者缺乏普查意识，往往出现症状才到医院就诊而被诊断为晚期肝癌，晚期肝癌的生存期一般只有3 -6个月。正因为如此，肝癌曾被称为“癌中之王”。经过几十年的努力，尽管肝癌的诊疗水平有很大提高，但总体肝癌患者的5年生存率并无明显提高，仍然低于12%。如何提高肝癌患者的生存率仍然是广大肝肿瘤临床工作者的首要任务。要提高肝癌患者的生存率离不开规范化的诊断和治疗。关于肝癌的规范化诊疗，国际上的一些组织和协会都会定期进行更新，主要包括：美国肝病研究学会（AASID）、美国国家综合癌症网络舛C—CN)、亚太肝脏研究学会（APASI）、英国胃肠病学会(3SG)、美国外科学院ACS）、巴塞罗那肝癌协作组(3CLC)。近年，中国抗癌协会肝癌专业委员会等组织先后发布了翎干癌规范化诊疗2008版》、《肝癌规范化诊疗2009版>和《原发性肝癌规范化诊治专家共识》，最近又出版了《肝癌规范化诊疗2011舨》。面对这么多的指南、规范和共识，许多医师会感到茫然，要通读一遍都不容易，更谈不上理解、用好、用活。本文在学习相关诊疗规范的基础上结合笔者的临床经验，简要地谈谈对肝癌诊疗的认识，供肝肿瘤医师参考。由于原发性肝癌90%以上是肝细胞肝癌hepatocellular carcinoma，HCC），本文中提及的肝癌特指HCC。1、早期诊断是提高肝癌疗效的关键肝癌的早期诊断并不困难，关键是要普及早期诊断的知识，让老百姓特别是肝癌高危人群具有普查意识。肝癌的高危人群包括：40岁以上的男性或50岁以上的女性，具有HBV和或）HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史者。肝癌早期诊断的方法是：检查血清甲胎蛋白CVFP）和肝脏超声检查0S），每半年1次。这里要特别强调的是每半年1次，不是普通的1年1次的体检，因为肝癌从癌变到发展为中晚期在10个月左右，1年1次会错过发现早期肝癌的机会。2、肝癌诊断并不难，难在选择合适的诊断方法病理学诊断仍然是肝癌诊断的金标准，但肝癌的临床诊断已得到国内、外的广泛认可，临床诊断确立后即可进行治疗而并不一定需要病理诊断。肝癌的临床诊断主要取决于三大因素，即慢性肝病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平。同时满足以下条件中的①+②a两项或者①+②b+③3项时，可以确立HCC的临床诊断：①具有肝硬化以及HBV和戗）HCV感染[HBV和戗）HCV抗原阳性]的证据；②典型的HCC影像学特征：同期多排CT扫描和／或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。a．如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有1项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC;b．如果肝脏占位直径为1 -2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝痦的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性；③血清AFP≥400lxg/L持续1个月或≥200lig/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。肝癌的诊断方法包括：B超、CT、MRI、PET-CT、肝动脉造影和活检。B超是最常用的检查，特点是简便、无创和价廉，随时可重复，但超声检查对技术和经验的要求最高。B超常用于普查；术前检查朗确肿瘤数目、部位、大小、与大血管的关系、有无肝门淋巴结转移、血管癌栓、腹水等）；术中发现和定位小肿瘤；射频微波等局部治疗时引导穿刺针。超声对鉴别液性或实质性占位十分方便；彩色超声和超声造影可以动态观察病灶的血流情况，有助于鉴别良恶性肿瘤。CT是目前肝癌诊断最重要的影像检查之一，诊断肝癌必须要作增强CT，包括平扫期、动脉期、门脉期和延迟期4个时期。肝癌的典型表现为在动脉期呈显著强化(vash-in)和静脉期／延迟期造影剂的持续消退~vash-out）。磁共振(VIRI)一般也需要增强，MRI的好处是无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以双包膜的显示和分辨率均优于CT和US。缺点是不适合于体内有金属支架、起搏器等金属植入物者。CT和MRI，各有优点，很难说哪一种更好，最好是两者结合，全面评估。不同医院、不同医师掌握和熟悉的程度不同，对检查的质量和诊断的准确性会带来一定的影响。正电子发射计算机断层成像PET-CT）的优点是形态和功能显像兼备，可了解治疗前后肿瘤大小和代谢变化；可以了解是否有远处转移。PET-CT的缺点是费用昂贵，诊断肝癌的敏感性和特异性不够高，且尚未普及，因而不作为肝癌诊断的常规检查，常用于肝移植前评估以排除远处转移。到目前为止，肝动脉造影是最敏感的影像学检查，术中注入碘化油，3 -4周后做CT平扫卸碘油CT)可以发现CT或MRI不能显示的微小病灶8~Smm)，除极少部分少血供肿瘤外，均可检出。需要指出的是真正的少血供肝癌在临床上不到10%，且B超、CT、MRI显示的“少血供”不一定是真正的少血供，可能只是肿瘤处于超声检查难测血流的部位，也可能是CT或MRI增强时造影剂剂量、速度不够等原因没能显示血供情况。因而，对B超、CT、MRI显示的“少血供”肝癌仍可选用肝动脉造影。肝动脉造影同时即可对病灶进行化疗栓塞卿通常所说的介入治疗），因而，可以说介入不仅是肝癌的一种治疗手段，也是一种很好的诊断方法。肝动脉造影是一种创伤性检查，但十分安全，可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外，即使对于影像学上表现为局限性可切除的肝癌，也有学者提倡术前行肝动脉造影，以明确是否有其他多发小病灶存在。肝穿刺活检可以获得肝癌的病理诊断以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、指导治疗、判断预后都非常重要。肝穿刺活检总体来说是安全的，发生针道种植的比例约3.4%圈。但由于国际上对肝癌临床诊断的认可，且肝穿刺活检有一定的风险，因而临床应用不够普遍。3、肝癌治疗方法多，关键是合理选择与联合应用肝癌的治疗方法包括：手术切除、移植、局部治疗射频、瘤内酒精注射、微波、冷冻）、肝动脉化疗栓塞介入）、高功率超声聚焦超声刀）、放射治疗适形放疗、调强放疗、吖刀、射波刀、螺旋断层放疗系统等）、全身治疗化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗、靶向治疗、中医药）、治疗基础疾病肝硬化和肝炎）及各种并发症。要合理选用各种治疗方法，一般来说要遵循和考虑以下几点原则：①安全、经济、有效的基本原则，这也是所有疾病治疗的最高原则。②肝癌治疗要考虑4个方面的因素：肿瘤数目、大小、位置、是否有血管侵犯、淋巴结转移或远处转移）；肝功能情况；全身情况及抗病毒治疗。③手术切除仍是肝癌治疗的首选方法，但临床上适合手术切除的患者只有20%左右。能手术切除的，特别是能达到根治性切除的，尽可能切除。姑息性的切除不一定能给生存带来好处。④介入治疗是肝癌应用最广的治疗，可以说是肝癌的基础治疗。⑤重视抗病毒治疗，病毒性肝炎是肝癌的基础病，文献报道对乙肝肝硬化者，核苷类抗病毒药位米夫定）可以减少肝癌的发生同。肝癌患者联合抗病毒治疗有可能减少治疗后复发而延长生存。⑥综合治疗永远是肝癌治疗的最佳方案，几种治疗方法联合应用疗效优于单一治疗，综合治疗的方案目前尚无统一的模式，值得探索。综合治疗方案的选择取决于医师的经验、疾病情况和患者经济条件等因素。下面对各种治疗逐一作简要介绍。3.1手术 肝功能和全身情况许可是手术的前提。①肿瘤大小上无严格限制，一般来说，最好是在直径lOcm以下，因为直径>lOcm的肿瘤常合井多发卫星灶、或血管侵犯，手术常不彻底。②肿瘤的数目最好不要超过2个，有时可放宽到3个。若肿瘤数目4个或以上，一般不适合手术。因为4个以上的病灶常提示还有其他多发的小病灶存在，这种情况强力推荐作肝动脉造影和介入治疗。即便勉强切除，也多为姑息性，预后不佳。③有血管侵犯、淋巴结转移或远处转移一般不适合手术，此类手术多为姑息性，当然也有部分患者从姑息性手术中获益。④腹腔镜肝切除术：适用范围不广，适用于肿瘤位置较表浅、近肝边缘部位，一般为Ⅱ~Ⅵ肝段。具有创伤小、失血少、恢复快等优点。3.2移植 ①米兰标准单个肿瘤直径≤5cm或少于3个且最大直径≤3cm）的HCC患者，是肝移植中较为严格的标准，被国际上广泛采用。其优点是疗效肯定，5年生存率≥75%，复发率<10%，仅需考虑肿瘤的大小和数量，便于临床操作。缺点是：米兰标准过于严格，部分肝移植能获益的患者被拒之门外；符合米兰标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比，总体生存率无明显差异，只是前者的无瘤生存率明显高于后者。②在米兰标准的基础上还有其他标准。美国加州大学旧金山分校(JCSF)标准单个肿瘤直径不超过6. Scm；多发肿瘤数目≤3个、最大直径≤4. 5cm，总的肿瘤直径≤8cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯）；匹兹堡Pittsburgh）改良TNM标准只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任1项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准）。③国内多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。④我国2011版肝癌诊疗指南倾向于推荐采用UCSF标准。⑤各家标准对肿瘤大小和数目的要求不尽相同；但对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求是一致的。⑥肝移植术后仍要重视预防复发，可以进行适当的药物治疗包括抗病毒治疗以及化疗等），以减少和推迟肝癌复发，但尚缺乏充分的循证医学证据。3.3 局部治疗射频、微波、冷冻、酒精注射） ①这些局部治疗共同的特点都是通过超声等影像学工具，直接从体表插入射频、微波或冷冻针，利用温度或酒精来毁损肿瘤细胞；②它们较为严格的适应证是一致的，即：肿瘤数目≤3个；直径不超过3cm。当然也有用于稍大的肿瘤，但也有治疗不彻底的风险；③这些治疗对肿瘤位置有一定的限制，最好是肿瘤位于肝的深部。邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤易发生周围脏器损伤及诱发肝癌破裂筹并发症；侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失即“热沉效应”），造成肿瘤易残留复发；也不适用于位于影像盲区的肝癌。3.4介入 ①适用于多发肿瘤4个或以上）、伴有癌栓、卫星灶、包膜不全、或术后2个月AFP未转阴者。②许多肝肿瘤医师认为介入治疗对肝功能损害大，但由于肝肿瘤血流量大于正常肝组织，通过减少化疗量、缓慢注射碘油等措施，几乎可以避免把药物注入正常肝组织内，而使绝大多数药物进入到肿瘤内，因而，笔者认为良好的介入对肝功能几乎没有影响，甚至有部分患者在介入后肝功能反而得到改善。③介入治疗安全性高、不良反应小，只要患者全身情况许可，肿瘤不处于最后阶段，预计生存时间在6个月以上者都可以考虑介入治疗。笔者自2003年起在扩大肝癌介入治疗适应证方面做了一些探索，对于部分肝功能失代偿黄疸、腹水、转氨酶升高）、白细胞和血小板低下、伴有门脉、下腔、右心房癌栓者进行介入治疗，证明是安全有效的，有1例伴门脉癌栓者生存4年，另1例伴右心房癌栓者生存20个月。笔者提出：假如患者介入后生存时间小于6个月，而且死因是肝肿瘤，而不是其他的全身疾病，这样的介入治疗是无益的。3.5放射治疗 ①放疗常用于：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除；或患者拒绝手术。另外，对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等。②放疗包括三维适形放疗g DCRT)、调强适形放疗(MRT)和立体定向放疗SBRT)等。③较新的放疗设备包括：吖刀、射波刀6yberknife，又称赛博刀、电脑刀或网络刀）、螺旋断层放疗系统均属于立体定向放射治疗，是计算机技术、肿瘤实时追踪技术和放疗技术的完美结合。它们并不是一把有形的刀，是将放射能量聚焦产生类似手术刀的效果。它们在肝癌治疗上均有一定的疗效，但要避免盲目扩大适应证。3.6 高功率超声聚焦（超声刀）一般适用于3cm以下的肿瘤，是将超声波聚焦产生热量来毁损肿瘤，因而对对肝功能影响小。局限是：在超声经过的部位不能有气体和肋骨阻挡。3.7 糸统治疗 ①包括全身化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗、靶向治疗、中医药；②主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和／或下腔静脉者。以上患者要求肝功能基本正常或接近正常Child-PughA级或B级）；③对于严重肝功能不全Child-PughC级）的患者，对症支持治疗是惟一的选择；④现有证据表明，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量，还可延长生存时间和有其他获益；⑤HCC是对含奥沙利铂OXA）等新型化疗方案具有一定敏感性的肿瘤；⑥亚砷酸注射液∈氧化二砷，As，O，）已获国家食品药品监督管理局SF-DA)批准增加晚期肝癌的适应证；⑦索拉非尼侈吉美）是获欧美和我国批准用于肝癌的第一个靶向药，其局限性在于：延长生存的时间仅为3个多月；不良反应较大；价格贵每个月约5万元人民币）；要求患者肝功能为Child-PughA或相对较好的B级；⑧中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段；⑨兔疫治疗如应用胸腺肽α1可以增强患者的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用。3.8 治疗基础疾病奸硬化和肝炎）及各种并发症 ①对有乙型肝炎和／或丙型病毒性肝炎背景的HCC患者，应特别注意检查和监测病毒载量q-IBV-DNA／HCV-RNA），如肝炎病毒复制活跃，必须积极抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、d干扰素及其长效制剂和胸腺肽al等。笔者的1项研究发现：对HBV-DNA＜104 copies／ml的患者，用拉米夫定或阿德福韦酯绍正）均可延长肝癌介入后患者的生存时间。但对于HBV-DNA<104 copies／ml是否需要抗病毒治疗尚有待研究。②其他治疗包括：保护肝功能、利胆、改善营养状况、对于合并糖尿病的患者控制血糖、纠正贫血、纠正低蛋白血症、防治消化道出血等，这些治疗有助于保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其治疗效果。总之，在临床实践中，应全面、综合考虑肿瘤、肝功能、全身情况、病毒载量、本单位技术力量、患者意愿及经济情况等因素，选择合适的初始治疗。在肿瘤方面数目比大小更重要，肿瘤数目4个或以上一般就不选择手术或移植。一旦有淋巴结转移、血管侵犯或远处转移不考虑移植。4、诊疗规范要遵循，临床创新不可无诊疔规范是对各级医院的临床诊疗起规范指导作用；当然任何规范都不是机械的，也不是一成不变。医学的进步需要创新、创新就要打破规范、突破常规；创新和突破需要有较好的基础，应该鼓励临床工作者做一些超出诊疗常规的研究，这样医学才会发展，才能让更多的患者从中受益。参考文献：［1］ 吴飞龙． Tissue-Link 联合Cusa 与Pringle 指捏法对肝癌切除疗效的回顾性分析［D］.中山大学，2010．［2］ Bruix J，Sherman M． Management of hepatocellular carcinoma:an update［J］． Hepatology，2011，53( 3) ∶ 1020 － 1022．［3］ Omata M，Lesmana LA，Tateishi R，et al． Asian Pacific Associationfor the Study of the Liver consensus recommendations onhepatocellular carcinoma［J］． Hepatol Int，2010，4 ( 2) ∶ 439 －474．［4］ 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组． 原发性肝癌规范化诊治专家共识［J］． 临床肿瘤学杂志，2009，14( 3) ∶ 259 －269．［5］ Kim SH，Lim HK，Lee WJ，et al． Needle-tract implantation inhepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsywith a 19． 5-gauge automated biopsy gun［J］． Abdom Imaging，2000，25( 3) ∶ 246 － 250．［6］ Liaw YF，Sung J，Chow WC，et al． Lamivudine for patients withchronic hepatitis B and advanced liver disease［J］． New Engl JMed，2004，351( 15) ∶ 1521 － 1531．

2013-03-04 09:23来源：丁香园作者：PCMC密歇根大学综合肿瘤中心的最新研究发现，即使在传统上分类为HER2阴性的乳腺癌中，HER2蛋白仍在发挥作用，如果是这样的话，那么HER2靶向 药物赫赛汀就可能在乳腺癌治疗和预防扩散中发挥更多的作用。大约百分之二十的乳腺癌为HER2阳性。自从赫赛汀问世以来，它为HER2阳性乳腺癌患者带来 巨大的生存转机，特别是用于术后辅助治疗时更是如此。这一发现会潜在影响到其他65%的乳腺癌女性的治疗。一项最近的研究对以往的研究数据 进行了重新分析，发现一些肿瘤被错误地分类为HER2阳性，结果导致这些女性患者接受了赫赛汀辅助治疗。而结果显示，上述患者的获益与那些HER2阳性患 者一样。“赫赛汀辅助治疗会使HER2阴性患者获益，我们现在为这一惊奇的发现找到了分子学方面的解释。如果临床试验中能证实这些结果，就将改变乳腺癌治 疗的现状，”文章作者Max S. Wicha博士说，他是U-M肿瘤学杰出教授以及综合肿瘤研究中心主任。迄今为止，HER2阴性乳腺癌患者不考虑给予赫赛汀治疗。原因可能 是许多HER2阴性乳腺癌的肿瘤干细胞中会选择性表达HER2。肿瘤中的干细胞数量很少，HER2的表达量不足以达到HER2阳性乳腺癌的阳性阈值。结果 在线发表于肿瘤研究杂志上。既往研究显示HER2在肿瘤干细胞中起重要作用，干细胞数量虽少，但却是肿瘤生长和扩散的发动机。它的数量大概占所有肿瘤细胞 的百分之一至百分之五。干细胞对现行的化疗和放疗都有抵抗性，但如果它们表达HER2蛋白，那么就会受到赫赛汀的靶向攻击。此外，本研究的 研究者发现HER2阴性癌症患者的骨转移肿瘤中HER2水平比原发肿瘤灶高。而乳腺癌最常见的转移部位就是骨转移。研究者给予骨转移肿瘤小鼠赫赛汀，并且 发现给药越早越有效，特别是在肿瘤微小或仅仅微转移时更是如此。在这些案例中，赫赛汀几乎完全阻断了肿瘤的生长。而当给药稍晚肿瘤已具规模时，疗效就不明显了。“我们的结果显示骨微环境可诱导肿瘤细胞表达HER2。如果赫赛汀可靶向骨微转移环境，在转移发展前给予药物就会有助于减少肿瘤复 发，” 研究作者、U-M 医学院内科学助理教授Hasan Korkaya博士如是说。这一研究的意义在于，我们需要的癌症疗法不仅仅是可能杀灭大量肿瘤细胞的化疗方法，而且还需要靶向少量肿瘤干细胞的疗法。这就 意味着仅仅着眼于缩小肿瘤灶的治疗方法可能并不会带来长期获益。“这项工作对于辅助治疗的发展意义重大，以缩小肿瘤体积为目的的用药理念已 经深入人心，但事实证明这可能是一个错误。我们的工作预示着辅助疗法应靶向肿瘤干细胞群。通过有效的辅助治疗清除肿瘤干细胞可预防癌症复发，最终治愈癌 症，”Wicha说。这项由国家卫生研究院资助的大型随机临床试验的结果最近得到公布，它解决了以上问题。传统检查并未分类为HER2阳性的肿瘤不应接受 赫赛汀治疗的理论被这一研究推翻了。

近日，诺华声称FDA已经批准LDK378的“突破性疗法”资格，LDK378用于ALK阳性、克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。“突破性疗法”资格源于FDA安全及创新法案(FDASIA)，目的是加快某些新药的开发和审评，这些药物应对现有的危急和未满足医疗需求的治疗方法有明显的改善。具有“突破性疗法” 资格药物的审批程序与FDA长期建立的加速审批快速通道程序以及重点新药的优先审评相类似。“突破性疗法资格的获得可使我们能够与FDA更加紧密合作，加快新药的应用，”诺华肿瘤药物开发主管Alessandro Riva评论说。FDA批准的首个“突破性疗法”资格被授予了Vertex制药公司旗下的两个药物Kalydeco(ivacaftor)及Kalydeco与VX-809的组合体。诺华声称在针对一系列ALK+癌症的I期临床试验中，使用克里唑蒂尼治疗后病情仍有进展的患者中有80%的患者对LDK378表现出了响应，包括完全响应，部分响应及未经证实的部分响应。诺华现在已经启动了LDK378的二项针对ALK+ NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，目的是在今年后期能启动关键性的研究，以便能够在2014年提交LDK378的上市申请。

这个世界上有两种人，一种是拂晓就迫不及待跳下床，精神饱满地投入到一天的工作中，我们把他们称为"云雀"；而另一种人却是日上三竿才醒来，到了晚上便生龙活虎，灵感和创意都在此时迸发，我们把这种人比作"猫头鹰"。近期发表于Occupational and Environmental Medicine杂志上的一项研究表明：夜班可能会增加罹患卵巢癌的风险。与此同时，“云雀”们的卵巢癌风险却比“猫头鹰”高。国际癌症研究机构（IARC）早已认定，夜班会破坏人体的正常生物钟（昼夜节律），是强烈的致癌因素。这项研究纳入了1101名常见晚期上皮细胞卵巢癌女性患者，另389名交界肿瘤以及1823名健康的女性作为对照组。平均年龄在35-47岁之间，并记录工作时间以及夜班史。研究结果发现：在侵袭性肿瘤组中，约1/4的女性（26.6%，293）有夜间工作经历，交界肿瘤组中1/3（32.4%，126）女性有夜班工作史，同一情况在对照组中仅1/5（22.5%，412）。与对照组相比，卵巢癌女性的避孕药使用率较低，并且生育较少。这也证实了避孕药和母亲身份是已知的降低卵巢癌风险的因素。另外，三组的平均夜班时间为2.7至3.5年，主要分布在医疗行业，饮食服务行业，办公和行政支持行业。与朝九晚五的人群相比，夜班会增加肿瘤风险，其中晚期肿瘤风险增加24%，早期肿瘤风险增加49%。 在夜班人群中，“猫头鹰”所占比例占27%，超越“云雀”的20%比例。可是，“云雀”们的晚期卵巢癌的风险更高，为29%；而“猫头鹰”为14%，但无统计学差异。而对于交界性肿瘤，“云雀”与“猫头鹰”的结果很相似的，为57%和43%。与此同时，只有50岁以上的女性罹患卵巢癌受夜间工作影响。这一研究结果与乳腺癌的研究一致，但是本研究并没有发现随着夜班时间的增加，卵巢癌的累积风险升高。研究人员认为，褪黑激素可能是主因。褪黑激素在夜间释放，调节性激素尤其是雌激素。褪黑激素还能清除有害的自由基，促进其他抗氧化剂在体内生成。但夜晚的光刺激会抑制褪黑激素释放，这或许就是夜间工作升高卵巢癌风险的一大原因。